代谢疾病是机体代谢过程异常而引发的一系列疾病，，，，主要是体内物质（如碳水化合物、、、、脂肪、、、、蛋白质等）的合成、、、、分解或排泄过程发生障碍，，，，导致能量利用或营养物质代谢紊乱。。这类疾病可能由遗传、、、环境、、、生活方式等因素引起，，，表现为代谢物积累或缺乏，，，，从而引发一系列临床症状和健康问题。。。代谢疾病包括多种类型，，，如糖尿病（血糖水平升高）、、、肥胖症（与脂肪代谢紊乱相关）、、高脂血症（与脂质代谢异常有关）、、、、痛风（尿酸代谢异常）以及代谢综合征（包括高血压、、、、高血糖、、高血脂和肥胖等）。。。其中，，，肥胖症是一种复杂的多因素疾病，，，，通常与遗传和环境因素有关，，，发达国家和发展中国家的肥胖患病率和死亡率逐年显著增加，，，是世界范围内的主要健康问题之一。。。。

       在当今全球肥胖症高发的严峻形势下，，海智光照明制药集团有限公司布局了针对黑皮质素受体（MCR）的小分子新型环肽系列新药，，，，希望在代谢领域贡献差异化疗法。。日前，，，，公司全新候选化合物取得了积极的临床前数据，，在肥胖小鼠模型上，，，观察到“降肥肉、、、保肌肉”的预期效果。。。。


肥胖相关的健康风险和并发症 


作用机制 

      MCR新型环肽的代谢调节作用源于对黑皮质素-4受体（MC4R）的激活。。MC4R作为能量稳态的“中枢指挥官”，，，通过多维度调控网络来抑制过度摄食、、、、调节葡萄糖和脂质水平、、维持肌肉稳态，，，从而实现综合代谢与能量平衡。。 


黑色皮质素介导的能量平衡调控机制

 

       α - 促黑素细胞激素（α-MSH）对黑皮质素受体4（MC4R）的激活会导致G蛋白（Gαs）活化，，，随后腺苷酸环化酶（AC）被激活，，AC将三磷酸腺苷（ATP）转化为环磷腺苷酸（cAMP）。。。环磷腺苷酸（cAMP）介导的蛋白激酶A（PKA）的活化会导致PKA复合物催化亚基的解离。。。当有活性的PKA催化亚基（PKA*）转移至细胞核后，，，PKA使转录因子环磷腺苷酸反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化。。当环磷腺苷酸反应元件结合蛋白 - 磷酸化（CREB-P）与上游一致性DNA序列（环磷腺苷酸反应元件，，CRE）结合时，，，它通过与核心转录机制相互作用来促进代谢与能量平衡调节相关基因转录。。。。

       AC：腺苷酸环化酶；AgRP：刺鼠相关蛋白；α - MSH：α - 促黑素细胞激素；CREB：环磷腺苷酸反应元件结合蛋白；GLP-1：胰高血糖素样肽-1；MC4R：黑皮质素受体4；NPY：神经肽；PKA：蛋白激酶A；POMC：阿黑皮素原。。。。


临床前实验：MCR新型环肽对体重、、、、体脂、、肌肉的影响

       为了全面评估 MCR新型环肽的疗效，，我们选取了目前代谢领域广泛应用的 GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽作为阳性对照，，，在雄性C57小鼠上，，，，采用饮食诱导肥胖（DIO）模型，，，，模拟人类肥胖症的发生发展过程，，，在持续7周的给药过程中，，全程给予高脂饮食。。。试验设置了阴性对照组（空白溶剂）、、、阳性对照组（给予司美格鲁肽）、、、、MCR新型环肽低、、、、高剂量组，，，，以及MCR新型环肽与司美格鲁肽联用组。。。通过对比不同组间的体重变化、、、脂肪变化、、肌肉变化等指标，，评价药效学特性。。

       实验结果显示，，在进食高脂饮食期间，，，与空白溶剂组相比： 

  •   各给药组均观察到不同程度的体重降低；

  •   单独用司美格鲁肽治疗，，脂肪的绝对质量、、、、脂肪/体重百分比（%）均显著降低，，，肌肉绝对质量有所减少（实验末期较基值减少约8%）；

  •   单独用MCR新型环肽治疗（高剂量组），，，，脂肪的绝对质量、、、脂肪/体重百分比（%）均显著降低(降低幅度低于司美格鲁肽），，，，肌肉绝对质量有所增加（实验末期较基值增加约4%）；

  •   联合使用司美格鲁肽+MCR新型环肽时，，减脂程度与单用司美格鲁肽接近，，，肌肉绝对质量减少情形比单用司美格鲁肽有所改善（实验末期肌肉较基值减少率大约4%）；

  •   各组亦在血糖、、、血脂各项指标观察到积极效果。。。。

实验结果解读：

       从数据来看，，公司新开发的MCR新型环肽在减少脂肪的同时，，实现了保肌、、增肌的效果。。。与司美格鲁肽联用时，，，，亦改善其对肌肉流失的影响。。

       MCR新型环肽差异性的药理作用机制，，使其在降低体重、、减少脂肪的同时，，较好地改善身体的肌肉质量，，，，带来对整体代谢情况的积极影响。。。。


DIO小鼠的照片 

G1空白溶剂组\G2司美格鲁肽组\G3MCR新型环肽组


意义：从实验室到临床的创新推进 

       海智光照明制药集团在多肽创新药研发领域取得积极数据。。值得一提的是，，，项目从靶点筛选到分子优化为完全自主研发，，，，拥有100%自主知识产权。。。。项目即将步入支持临床IND申报的研究阶段，，支持多肽新药后续的临床开发。。。。

       从临床应用的角度来看，，，，MCR新型环肽有望为超重、、代谢失衡等人群带来不同的临床选择，，，，在调节体重、、减少脂肪的同时，，，避免肌肉质量流失或促进肌肉增加，，，，改善患者的代谢状况，，，，降低相关并发症的发生风险。。。